全程導(dǎo)醫(yī)網(wǎng) 徐州健康信息：2022新年伊始，徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科耿德勤教授和高豐雷博士后團(tuán)隊(duì)在中科院一區(qū)雜志(IF=9.229)ACS Applied Materials & Interfaces上在線發(fā)表題為“Gold Nanorods with Spatial Separation of CeO2 Deposition for Plasmonic-Enhanced Antioxidant Stress and Photothermal Therapy of Alzheimer’s Disease”的研究論文，報(bào)道了KLVFF@Au-CeO2(K-CAC)納米藥物在改善AD模型小鼠認(rèn)知功能方面的作用。碩士研究生葛可楨為第一作者，耿德勤教授和高豐雷副教授為通信作者。
阿爾茨海默病(AD)俗稱老年癡呆癥，是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，是導(dǎo)致癡呆癥的最主要原因。
耿德勤教授和高豐雷博士團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的實(shí)驗(yàn)是把一同患有阿爾茲海默癥的小老鼠分為兩個(gè)組，對(duì)其中一個(gè)組進(jìn)行干預(yù)治療，最后通過(guò)對(duì)比兩個(gè)組的老鼠，完成水迷宮和筑巢的時(shí)間長(zhǎng)短來(lái)評(píng)價(jià)治療的方式是否有效。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)三年的實(shí)驗(yàn)，明顯發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)治療的阿爾茲海默癥的老鼠通過(guò)水迷宮的路線短、時(shí)間短，而且筑巢時(shí)間也短，筑巢的質(zhì)量也高。最終驗(yàn)證出，他們對(duì)于患有老年癡呆老鼠的干預(yù)治療方式是有效的。因?yàn)橐占臄?shù)據(jù)很多，有老鼠行為觀察記錄，有分子層面的數(shù)據(jù)變動(dòng)，有化學(xué)元素跟蹤了解……而且一次成功的實(shí)驗(yàn)過(guò)程不能有一絲差錯(cuò)，還要反復(fù)校正。自2018年以來(lái)，他們反反復(fù)復(fù)實(shí)驗(yàn)了三年，科研團(tuán)隊(duì)開玩笑：“這三年里，看老鼠的時(shí)間，比看家人的時(shí)間都長(zhǎng)?？淳昧耍X得老鼠都越來(lái)越漂亮了!”
由于AD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜和血腦屏障(BBB)的限制，目前仍缺乏有效的治療方法。根據(jù)淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)，淀粉樣蛋白Aβ聚集在神經(jīng)細(xì)胞外沉積形成淀粉樣蛋白纖維絲老年斑，引起突觸功能障礙，并誘導(dǎo)細(xì)胞毒性活性氧(ROS)的生成，導(dǎo)致神經(jīng)元的凋亡。因此，針對(duì)Aβ的治療及清除高水平ROS是可能的治療靶點(diǎn)。
納米CeO2的過(guò)氧化氫酶(CAT)和超氧化物歧化酶(SOD)活性為其在包括AD在內(nèi)的神經(jīng)系統(tǒng)氧化應(yīng)激疾病中的應(yīng)用提供了可能性。等離子體光熱效應(yīng)產(chǎn)生的熱電子的加入可以將CeO2的光催化活性擴(kuò)展到近紅外區(qū)(NIR)，顯著改善其氧化還原性能。這項(xiàng)工作將CeO2納米粒子包覆在等離子體金納米棒的兩端，將Aβ靶向抑制多肽KLVFF修飾到金納米棒的中間表面,將NIR光催化和光熱療法引入到AD的治療中。同時(shí)，空間分離結(jié)構(gòu)提高了催化性能和光熱轉(zhuǎn)化效率，體內(nèi)外多個(gè)層面驗(yàn)證了它的生物相容性和治療效果，并具有改善AD模型小鼠認(rèn)知功能的作用。
圖1：K-CAC的作用原理示意圖
為了驗(yàn)證K-CAC的抗氧化應(yīng)激作用，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)ROS特異性熒光探針DCFH-DA分析了過(guò)氧化氫的分解水平來(lái)評(píng)估K-CAC的催化性能。結(jié)果表明，NIR激光照射下，等離子體Au NRs產(chǎn)生的熱電子注入到Ce3+，從而加速Ce4+向Ce3+的轉(zhuǎn)化，能夠提高H2O2的分解效率。進(jìn)一步的，通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了K-CAC對(duì)Aβ誘導(dǎo)的ROS的清除作用。
圖2：K-CAC的抗氧化應(yīng)激性能的研究
Aβ單體聚集成纖維絲并在神經(jīng)元外聚積，干擾突觸功能，其寡聚體形式具有很強(qiáng)的細(xì)胞毒性。為了證實(shí)K-CAC對(duì)Aβ的抑制作用，通過(guò)透射電子顯微鏡研究了K-CAC對(duì) Aβ聚集過(guò)程的影響。結(jié)果表明，NIR激光處理?xiàng)l件下，K-CAC對(duì)Aβ單體的聚集過(guò)程具有明顯的抑制，并對(duì)Aβ預(yù)制纖維具有破壞作用。
圖3：K-CAC抑制Aβ單體聚集，分解Aβ纖維絲的性能研究
采用Morris水迷宮試驗(yàn)和筑巢試驗(yàn)評(píng)價(jià)了K-CAC對(duì)改善AD模型小鼠認(rèn)知功能的作用。結(jié)果顯示AD小鼠表現(xiàn)出明顯的學(xué)習(xí)缺陷，而K-CAC治療組找到平臺(tái)的時(shí)間更短，在目標(biāo)象限游泳的時(shí)間更長(zhǎng)，這表明K-CAC聯(lián)合光熱治療可以改善AD小鼠的記憶功能。通過(guò)筑巢試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了K-CAC的筑巢能力優(yōu)于AD小鼠組。這些結(jié)果表明，K-CAC明顯改善了AD小鼠的認(rèn)知功能(圖4)。
(圖4)
總的來(lái)說(shuō)，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)的K-CAC納米復(fù)合物可通過(guò)多個(gè)作用靶點(diǎn)改善阿爾茨海默癥的認(rèn)知功能，有望用于阿爾茨海默癥的多模式治療。大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，K-CAC通過(guò)抑制Aβ單體聚集，分解Aβ纖維，清除ROS來(lái)改善阿爾茨海默癥小鼠的認(rèn)知功能。此外，該納米藥物具有較高的穩(wěn)定性和良好的生物相容性，因此高效光催化和多靶點(diǎn)協(xié)同效應(yīng)的引入為納米技術(shù)在阿爾茨海默癥治療中的轉(zhuǎn)化應(yīng)用提供了新的思路。
耿德勤教授和高豐雷博士團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于阿爾茨海默癥的治療研究，已經(jīng)獲得了多項(xiàng)國(guó)家和省部級(jí)課題，發(fā)表了多篇具有影響力的學(xué)術(shù)論文。耿德勤說(shuō)：“徐醫(yī)附院作為區(qū)域醫(yī)療中心，不能緊緊局限于已有的方法治療疾病，還要開展科學(xué)研究，引領(lǐng)臨床醫(yī)療科技發(fā)展，通過(guò)治療技術(shù)的突破，讓更多的患者受益，這才是我們大學(xué)附屬醫(yī)院的職責(zé)和擔(dān)當(dāng)。”
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