一是藥物出了問(wèn)題。二是當(dāng)抗病毒藥物使用一段時(shí)間后，乙肝病毒在機(jī)體免疫功能或抗病毒藥物的強(qiáng)大壓力下，為了逃避打擊，使原有的免疫力，抗病毒藥物等失去作用，才能繼續(xù)生存下去。乙肝病毒基因的多聚酶缺乏校正功能：由于乙肝病毒DNA的多聚酶比較特殊，只具有合成功能，而缺乏校正活性，所以復(fù)制的產(chǎn)品常常也原件發(fā)生差異。時(shí)間一長(zhǎng)，乙肝病毒的基因就會(huì)發(fā)生較大的變異。三是患者方面的原因：許多患者用藥不規(guī)范，存在著見(jiàn)好就收、吃吃停停的情況。這給醫(yī)生進(jìn)行抗病毒治療和掌握耐藥性的發(fā)生帶來(lái)困難。
不符合抗病毒指征濫用抗病毒藥物，也有可能促使乙肝病毒發(fā)生耐藥，不必要的治療也加大了耐藥的產(chǎn)生。在初治時(shí)沒(méi)有選擇耐藥發(fā)生率低的藥物，選擇的藥物不是最為理想的高效耐藥品種，這給后續(xù)治療帶來(lái)困難。
不管干擾素還是核苷類似物，都不是所有的感染乙肝病毒的人都能應(yīng)用。這兩類藥共同的適應(yīng)證是慢性乙肝病人，轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常值上限的2倍～10倍，肝臟炎癥反應(yīng)明顯者。這時(shí)病人正處于“免疫清除期”，即體內(nèi)的免疫功能啟動(dòng)，對(duì)乙肝病毒發(fā)起圍剿和清除，此時(shí)應(yīng)用抗病毒藥效果顯著。在“免疫耐受期”，轉(zhuǎn)氨酶正?；蛏僭S超過(guò)正常值，肝臟炎癥輕或無(wú)，例如乙肝病毒攜帶者，體內(nèi)免疫功能對(duì)乙肝病毒“熟視無(wú)睹”，這時(shí)應(yīng)用任何抗病毒藥也是枉然，對(duì)此，干擾素、核苷類似物的效果極為有限。
