徐州醫(yī)藥專家稱：該藥已于2001年10月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于HIV感染的治療
并在HIV和HBV重疊感染的病人中顯示出，對(duì)HBV野生株和拉米夫定(LAM)耐藥株均有很強(qiáng)的抑制作用。TDF與阿德福韋酯(ADV)結(jié)構(gòu)十分相似，但治療劑量TDF(300mg/d)較ADV(10mg/d)有更強(qiáng)的抑制HBV的作用;另外，對(duì)ADV耐藥的慢性乙型肝炎病人TDF也有很好的治療效果。德國(guó)學(xué)者van Bommel等在2007的美國(guó)AASLD第58屆肝病年會(huì)上，報(bào)告了對(duì)應(yīng)用LAM耐藥后，換用ADV再次出現(xiàn)耐藥的10例慢性乙型肝炎病人，進(jìn)行了超過12月的TDF單一治療;并在治療前和治療過程中進(jìn)行了HBV聚合酶基因克隆測(cè)序。其中，TDF治療前有4例存在rtA181T/V合并rtN236T位點(diǎn)耐藥變異，3例存在單一rtN236T位點(diǎn)耐藥變異，各有1例存在單一rtA181位點(diǎn)、rtM204Q合并rtA181T位點(diǎn)、rtM204V合并rtL180M合并rtN236T位點(diǎn)的耐藥變異。結(jié)果顯示：治療至12個(gè)月時(shí)，HBV-DNA下降4.4(2.8~5.5)log10copies/ml，10例中仍有8例可檢測(cè)到平均為3.3(1.5~4.9)log10copies/ml的HBV-DNA。在觀察的平均17±2.4(12~24)個(gè)月中，5例病人HBV-DNA<400copies/ml。
TDF治療12個(gè)月時(shí)，對(duì)其中2例病人加用LAM， 2月后HBV-DNA低于檢測(cè)水平(35copies/ml)。整個(gè)治療過程中無病人出現(xiàn)病毒學(xué)突破。結(jié)論：TDF單一治療對(duì)ADV相關(guān)及合并的不同耐藥變異位點(diǎn)的HBV-DNA均有顯著的抗病毒作用。當(dāng)然還需要更多的病例、更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間，方可全面評(píng)價(jià)TDF對(duì)ADV耐藥病人的治療效果。有關(guān)針對(duì)TDF的HBV逆轉(zhuǎn)錄酶耐藥變異，2005年Sheldon等在LAM耐藥并應(yīng)用TDF超過48周的慢性HIV/HBV重疊感染的2例病人中，發(fā)現(xiàn)了1個(gè)新的HBV逆轉(zhuǎn)錄酶變異位點(diǎn)rtA194T，其中1例病人(rtA194T + rtL180M + rtM204V)在發(fā)現(xiàn)rtA194T時(shí)，出現(xiàn)ALT升高的肝炎發(fā)作;并在該多點(diǎn)變異病毒株成為優(yōu)勢(shì)株的同時(shí)，HBV DNA由2.6log copies/ml升到4.1logcopies/ml。另1例病人在發(fā)現(xiàn)rtA194T等多點(diǎn)變異(rtA194T + rtV173L + rtL180M + rtM204V)后，無HBV DNA突破，ALT也無升高。體外試驗(yàn)表型藥物敏感實(shí)驗(yàn)顯示，A194Tt和L180M+A194T+M204V病毒株針對(duì)TDF的藥物敏感性分別下降7.6倍和10倍以上。以上研究結(jié)果提示，HBV逆轉(zhuǎn)錄酶變異位點(diǎn)rtA194T，可能是針對(duì)TDF的1個(gè)新的HBV逆轉(zhuǎn)錄酶的耐藥變異位點(diǎn)。另外，雖有體外試驗(yàn)表明，TDF對(duì)ADV相關(guān)耐藥位點(diǎn)rtN236T和rtA181V陽性的HBV的藥物敏感性分別下降5倍和1倍;但在臨床應(yīng)用中也未發(fā)現(xiàn)該兩個(gè)耐藥位點(diǎn)的出現(xiàn)。
在2007年11月召開的美國(guó)AASLD第58屆肝病年會(huì)上，公布了針對(duì)HBeAg陽性初治和HBeAg陰性代償性慢性乙型肝炎，應(yīng)用TDF與ADV對(duì)照的Ⅲ期臨床注冊(cè)試驗(yàn)48周的研究結(jié)果。據(jù)此，2008年4月25日歐盟已批準(zhǔn)TDF在其27個(gè)成員國(guó)用于治療成人代償性慢性乙型肝炎;同時(shí)，土耳其和新西蘭也批準(zhǔn)了該治療指證。最近，于2008年4月23~27日在意大利米蘭召開的EASL第43屆歐洲肝病年會(huì)上共有6篇有關(guān)TDF的臨床研究論文進(jìn)行了大會(huì)發(fā)言，現(xiàn)將有關(guān)內(nèi)容作一簡(jiǎn)介。
一、針對(duì)曾接受過LAM和ADV治療并出現(xiàn)耐藥變異或療效欠佳的慢性乙型肝炎，應(yīng)用TDF治療的臨床研究。
德國(guó)學(xué)者van Bommel報(bào)告了127例HBV-DNA>105copies/ml，年齡45±12(19~74)歲，采用TDF治療超過6個(gè)月以上的來自15個(gè)中心的慢性乙型肝炎病人。其中HBeAg陽性有75例，121例曾接受過LAM和等治療。該127例病人接受了TDF(300mg/d)平均治療時(shí)間20(6~54)個(gè)月。結(jié)果表明，治療12個(gè)月時(shí)，HBV-DNA平均降低了4.1±1.3(1.4~7)log10copies/ml，HBV-DNA<400copies/ml為85%，HBeAg轉(zhuǎn)換為16%，有1例HBsAg消失;ALT正常由基線的33%升高至治療12個(gè)月時(shí)的70%。治療基線時(shí)的年齡、性別、是否合并肝硬化、HBeAg狀態(tài)和LAM耐藥均未影響TDF的治療應(yīng)答。整個(gè)治療過程中，未見HBV-DNA>1 log10copies/ml的病毒學(xué)反彈和TDF耐藥的出現(xiàn)。結(jié)論：在曾用過核苷(酸)類似物、即難治性單純HBV感染的病人，TDF單一治療有很好的療效和耐受性，且無耐藥的出現(xiàn)。
德國(guó)學(xué)者Berg等對(duì)正在服用ADV且6個(gè)月以上、HBV-DNA仍大于1000 copies/ml的105例代償性慢性乙型肝炎病人采用進(jìn)行中的隨機(jī)、雙盲對(duì)照多中心的研究，按1∶1比例分為TDF(300mg/d)治療組和TDF聯(lián)合恩曲他濱(FTC)(200mg/d)治療組，治療時(shí)間為168周。入組標(biāo)準(zhǔn)為：18~69歲、單一HBV感染的HBeAg陽性或陰性代償性慢性乙型肝炎、HBV-DNA>103copies/ml，ALT<10倍正常值上限(ULN)。入組的105例病人平均年齡39歲，76%為男性，42%來自亞洲，57%曾用過LAM;基線時(shí)，22%存在ADV和LAM相關(guān)耐藥變異，HBV-DNA為5.97 log10copies/ml，51%ALT>ULN，73%HBeAg陽性，ADV的平均用藥時(shí)間61(20~131)周。HBV-DNA檢測(cè)采用羅氏COBAS TaqMan法(最低檢測(cè)限為169copies/ml)。每治療24周，若HBV-DNA>400copies/ml的病人，則開放給予TDF聯(lián)合FTC治療，直至168周。治療48周的結(jié)果顯示，TDF治療組和TDF聯(lián)合FTC治療組HBV-DNA<400copies/ml均為81%，HBV-DNA分別下降2.46和2.49 log10copies/ml。
二、針對(duì)HBeAg陽性初治和HBeAg陰性代償性慢性乙型肝炎，應(yīng)用TDF與ADV對(duì)照的Ⅲ期臨床注冊(cè)試驗(yàn)，現(xiàn)72周的研究結(jié)果已公布。
加拿大的Heathcote等學(xué)者報(bào)道了TDF與ADV對(duì)照的HBeAg陽性慢性乙型肝炎的隨機(jī)、雙盲、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(GS-174-103)。入組標(biāo)準(zhǔn)為：18~69歲、單一HBV感染的HBeAg陽性代償性慢性乙型肝炎，HBV-DNA>106copies/ml，ALT>2×正常值上限(ULN)，Knodell炎癥壞死積分≥3分。按2∶1比例隨機(jī)雙盲分組，分別給予TDF(300mg/d)和ADV(10mg/d)。治療48周時(shí)開盲，此后兩組均給予TDF治療至5年。于治療前、治療48周和治療5年結(jié)束時(shí)，分別做肝活檢;采用羅氏COBAS TaqMan法(最低檢測(cè)限為169copies/ml)檢測(cè)HBV-DNA。主要療效指標(biāo)為治療48周時(shí)完全應(yīng)答，即HBV-DNA<400copies/ml、組織學(xué)Knodell積分降低≥2分和無纖維化進(jìn)展。本研究共有266例初治病人入組，平均年齡34歲，69%為男性，52%為白種人，36%來自亞洲;基線HBV-DNA為8.7 log10copies/ml。治療至48周時(shí)，TDF和ADV組完全應(yīng)答率分別為67%和12%(P<0.001=，組織學(xué)改善率為74%和68%(P>0.05)，HBV-DNA<400copies/ml為74%和12%(P<0.001=，ALT復(fù)常率為69%和54%(P=0.018)，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為21%和18%(P>0.05)，HBsAg消失率為3%和0%(P=0.018)。治療至72周時(shí)，TDF組HBV-DNA<400copies/ml由74%提高到79%(ITT評(píng)價(jià)法)，如果采用合格病例(PP)評(píng)價(jià)法(即所有治療到72周的病例)則為89%;ALT的復(fù)常率由69%提高到77%;64周的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率由21%提高到26%，HBsAg消失率為由3%提高到5%。由ADV轉(zhuǎn)為TDF治療24周時(shí)，HBV-DNA<400copies/ml由12%提高到76%(ITT評(píng)價(jià)法)和82%(PP評(píng)價(jià)法);ALT的復(fù)常率由54%提高到61%。
法國(guó)的Marcellin等學(xué)者報(bào)告了TDF與ADV對(duì)照的HBeAg陰性慢性乙型肝炎的隨機(jī)、雙盲、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(GS -174-102)。入組標(biāo)準(zhǔn)HBV-DNA>105copies/ml，ALT>ULN的代償性慢性乙型肝炎;余入組指標(biāo)，以及治療方案、檢測(cè)指標(biāo)和主要療效指標(biāo)同HBeAg陽性慢性乙型肝炎的Ⅲ期臨床試驗(yàn)。本研究共有375例病人入組，平均年齡44歲，77%為男性，65%為白種人，25%來自亞洲;其中18%曾用過LAM?；€HBV-DNA為7.8 log10copies/ml，64%的ALT>2×ULN。治療至48周時(shí)，TDF和ADV組取得的完全應(yīng)答率分別為71%和49%(P<0.001=，組織學(xué)改善率為72%和69%(P>0.05)，HBV-DNA<400copies/ml為92%和59%(P<0.001=，ALT的復(fù)常率為77%和78%(P>0.05)。治療至72周時(shí)，TDF組HBV-DNA<400copies/ml由92%變?yōu)?1%(ITT評(píng)價(jià)法)和98%(PP評(píng)價(jià)法)，ALT的復(fù)常率由77%提高到79%。由ADV轉(zhuǎn)為TDF治療24周時(shí)，HBV-DNA<400copies/ml由59%提高到88%(ITT評(píng)價(jià)法)和98%(PP評(píng)價(jià)法);ALT的復(fù)常率由78%變?yōu)?7%。
經(jīng)對(duì)治療至72周HBV-DNA>400copies/ml的以上兩個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的TDF治療組所有血清樣本進(jìn)行耐藥變異檢測(cè)，未見耐藥變異。TDF治療組安全性和耐受性均好。以上兩個(gè)TDF的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已擬延長(zhǎng)至8年。
德國(guó)的Manns等學(xué)者對(duì)以上HBeAg陰性慢性乙型肝炎的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(GS-174-102)中曾用過LAM的TDF組49例病人，與以上2項(xiàng)HBeAg陰性和陽性慢性乙型肝炎的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中初治TDF組377例病人比較發(fā)現(xiàn)，48周的療效類似。曾用過LAM組和初治組病人HBV-DNA<400copies/ml分別為88%和86%(ITT評(píng)價(jià)法，下同)，組織學(xué)改善率分別為80%和72%(P>0.05)，ALT的復(fù)常率分別為78%和74%，以上均為P>0.05。
西班牙的Buti等學(xué)者對(duì)以上2項(xiàng)HBeAg陽性(GS -174-103)和陰性(GS-174-102)慢性乙型肝炎的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中的代償性肝硬化(Knodell肝纖維化積分=4分)81例與非肝硬化組341例病人比較顯示，48周的療效類似。代償性肝硬化組和非肝硬化組病人的HBV-DNA<400copies/ml分別為85%和87%(ITT評(píng)價(jià)法，下同)，組織學(xué)改善率分別為79%和73%(P>0.05)，ALT的復(fù)常率分別為69%和775%，以上均為P>0.05。
從以上臨床研究的資料可看出：無論是初治的還是曾用過核苷(酸)類似物并出現(xiàn)耐藥的慢性乙型肝炎病人，TDF均有明顯的治療效果，未發(fā)現(xiàn)HBV的突破和HBV耐藥變異;并且安全性和耐受性良好。
