自閉癥相關(guān)研究和診斷的關(guān)注

9月20日訊　2007年12月24日，聯(lián)合國大會(huì)通過決議，將每年的4月2日定為“世界自閉癥日”，以提高人們對(duì)自閉癥及相關(guān)研究和診斷的關(guān)注。從目前來看，非營利組織在推動(dòng)新藥從實(shí)驗(yàn)室進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段發(fā)揮著重大的作用
 
　　1938年，美國精神科醫(yī)生凱納觀察到一個(gè)名叫唐納德的奇特男孩，雖然他記憶力驚人，兩歲半就能流利背誦《圣經(jīng)》以及美國歷屆正副總統(tǒng)的名字，但是，5歲時(shí)仍不能與人正常對(duì)話。經(jīng)研究，凱納將這一病癥命名為“自閉癥”。1988年的電影《雨人》讓世界上更多的人知道了自閉癥，人們常將自閉癥患者稱作“雨人”、“天使”、“另一個(gè)星球的孩子”，自閉癥患兒還登上了《時(shí)代》雜志的封面。
 
　　目前，自閉癥（也稱“孤獨(dú)癥”）被醫(yī)學(xué)界歸類為一種由于神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)導(dǎo)致的發(fā)育障礙，其病征包括不正常的社交能力、溝通能力、興趣和行為模式。過去曾經(jīng)認(rèn)為，其病因可能與社會(huì)心理因素有關(guān)，但現(xiàn)在的研究表明，自閉癥并不是缺乏溫暖的教養(yǎng)環(huán)境所造成的，而是遺傳基因、腦部疾病或創(chuàng)傷及其他生理原因造成的。
 
　　近年來，醫(yī)學(xué)界曾試用傳統(tǒng)或新型的抗精神病藥物等對(duì)自閉癥進(jìn)行醫(yī)學(xué)干預(yù)。2006年，美國FDA批準(zhǔn)利培酮用于治療5～16歲自閉癥，此外還有哌甲酯、卡馬西平等，但是效果仍待進(jìn)一步考察，尤其是副作用很大。
 
　　尋找引發(fā)自閉癥基因
 
　　進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，諸如脆性X染色體綜合征、結(jié)節(jié)性硬化、苯丙酮尿癥以及Rett綜合征等遺傳性疾病的癥狀與自閉癥有關(guān)。然而，多數(shù)自閉癥患兒并沒有上述遺傳性疾病，因而，近年來，大量的有關(guān)研究集中在尋找其他有關(guān)染色體和基因異常，來自母親的15號(hào)染色體長臂、X染色體、7號(hào)染色體長臂區(qū)域的異常，被認(rèn)為與自閉癥有關(guān)，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些候選基因。
 
　　瑞士制藥巨頭諾華正在借助一支由科學(xué)家和醫(yī)生組建的多元化隊(duì)伍，共同推進(jìn)針對(duì)易脆X染色體的實(shí)驗(yàn)性藥物的研發(fā)，易脆X染色體是一種導(dǎo)致自閉癥的關(guān)鍵基因。未來研發(fā)自閉癥藥物很可能采用類似的混合專家團(tuán)隊(duì)和企業(yè)間合作。
 
　　但是，目前自閉癥藥物研發(fā)仍然處于初期階段。為了推進(jìn)自閉癥藥物研發(fā)的進(jìn)展，6年前，波士頓風(fēng)險(xiǎn)投資家Alan Crane和他的伙伴共同成立了一個(gè)非營利性組織——自閉癥協(xié)會(huì)，在談到自閉癥藥物的研發(fā)現(xiàn)狀時(shí)，他說，目前制藥企業(yè)對(duì)自閉癥研發(fā)興趣濃厚，但是真正行動(dòng)的卻比較少。現(xiàn)在，僅有3家制藥巨頭參與了與自閉癥研發(fā)相關(guān)的工作，另外，小型的研發(fā)機(jī)構(gòu)諸如海濱治療公司（Seaside Therapeutics）已有項(xiàng)目處于臨床試驗(yàn)階段。
 
　　目前，對(duì)于參與自閉癥或自閉癥相關(guān)癥狀的治療藥物研發(fā)者來說，確實(shí)存在著豐厚的利益。據(jù)自閉癥協(xié)會(huì)發(fā)言人表示，現(xiàn)時(shí)，美國每110名兒童中，就有一名自閉癥患者。盡管自閉癥的發(fā)病率在逐年上升，但是迄今為止還沒有一只藥物獲得FDA批準(zhǔn)用于治療自閉癥的核心癥狀。
 
　　但是，自閉癥藥物研發(fā)與腫瘤藥物等不一樣，存在著較大的挑戰(zhàn)，諸如經(jīng)確證的靶點(diǎn)比較少、缺乏測(cè)試新化合物的自閉癥模型、生物和制藥公司參與度低等。另外最重要的是，自閉癥發(fā)病的誘因尚不十分明了。
 
　　“自閉癥藥物的研發(fā)已獲得很大的科學(xué)進(jìn)展，這些進(jìn)展非常耐人尋味，但是還沒有完全整合到一起，需要制定下一步的藥物研究計(jì)劃。”諾華制藥資深副主席兼全球神經(jīng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)主管Donald Johns如是說，“但是我們對(duì)未獲得滿足的醫(yī)療需求和新的科學(xué)依據(jù)，尤其是某些遺傳研究非常感興趣。”
一個(gè)更加開放的市場？
 
　　但自閉癥藥物市場遠(yuǎn)不如藥物研發(fā)公司所夢(mèng)想的。目前對(duì)自閉癥的確切起因還存在著爭議，雖然某些研究顯示，環(huán)境和遺傳因素是自閉癥的誘因。其中已經(jīng)為人所知的就是易脆X染色體癥候群，有5%的自閉癥患者是由此引發(fā)的。同時(shí)考慮到人們已經(jīng)知道這種癥狀的誘因是FMR1基因突變，因此，諸如諾華、羅氏和新興的海濱治療已經(jīng)在推動(dòng)這類藥物的研發(fā)。
 
　　諾華最近從化合物AFQ056的研究中看到了希望，這只化合物10年前就已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，早期用于戒煙和焦慮癥的研究效果不滿意，但是諾華的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)這只藥物對(duì)易脆X染色體有益處。據(jù)推測(cè)，這只藥物能降低腦組織中的mGluR5蛋白相關(guān)的活性，尤其是對(duì)于那些缺乏正常降低mGluR5蛋白的自閉癥患者有效。
 
　　諾華公司正在開展該化合物的Ⅱ期臨床試驗(yàn)的入組，主要是探索其安全性和對(duì)某些易脆X染色體成人患者異常行為的療效。出自概念驗(yàn)證階段的數(shù)據(jù)已經(jīng)在今年1月份公布，藥物效果并不理想。但是試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了其生物標(biāo)記物，這種標(biāo)記物看起來能用于測(cè)試自閉癥患者對(duì)化合物的反應(yīng)。
 
　　羅氏也正在對(duì)易脆X染色體綜合征中的mGluR5途徑開展研究，通過的化合物RO4917523目前處于臨床試驗(yàn)中期。羅氏公司在5月份召開的法國巴黎銀行醫(yī)療保健會(huì)議上，將自閉癥和易脆X染色體綜合征列為其神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的焦點(diǎn)。
 
　　同時(shí)也有大型制藥公司開始涉足自閉癥領(lǐng)域。輝瑞公司成立了一支自閉癥藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)，但自從輝瑞連續(xù)對(duì)其研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行重組，特別是2009年輝瑞向公眾宣布自閉癥藥物的開發(fā)遇到了諸如其他腦部疾病的問題后，這支團(tuán)隊(duì)就一下子沉默下來了。而后效應(yīng)是促使諸如葛蘭素史克、賽諾菲和阿斯利康等制藥巨頭削減了在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的研發(fā)投入。
 
　　諾華公司的Johns說：“我們的研究仍處于一個(gè)非常早期的階段，甚至還不能準(zhǔn)確地告訴人們，我們已經(jīng)有了一個(gè)自閉癥治療研究項(xiàng)目。我們正在積極地涉足這一領(lǐng)域，但我們也非常小心地按科學(xué)辦事。”
 
　　銀行不給力
 
　　就在大型制藥公司試探自閉癥藥物的水深水淺之時(shí)，作為新興企業(yè)的海濱治療公司已經(jīng)致力于尋找治療自閉癥和與自閉癥相關(guān)的其他遺傳性疾病的新藥，這些疾病包括了諸如易脆X染色體綜合征和Rett綜合征。海濱治療公司的領(lǐng)先化合物STX209的靶標(biāo)就是解決易脆X染色體綜合征和自閉癥最核心癥狀——行為障礙，這與目前處方給自閉癥患者的抗抑郁藥和抗精神病藥的機(jī)理完全不同。
 
　　海濱公司的科學(xué)奠基人、麻省理工學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家Mark Bear已經(jīng)在易脆X染色體綜合征的mGluR5通道所發(fā)揮的作用方面取得了一些關(guān)鍵的發(fā)現(xiàn)。海濱公司目前已經(jīng)擁有用于治療易脆X染色體綜合征和自閉癥的mGluR5拮抗劑。該公司目前處于研發(fā)階段的同樣針對(duì)這一通道的化合物是從默沙東公司授權(quán)而來的。目前該公司最接近上市的藥物是STX209，這只藥物已經(jīng)于6月份進(jìn)入了易脆X染色體綜合征的Ⅲ期臨床和自閉癥的Ⅱb期臨床。
 
　　“STX209是第一只看起來能對(duì)自閉癥核心癥狀產(chǎn)生沖擊的藥物。”海濱公司的共同發(fā)起者兼CEO Randy Carpenter在接受一次采訪時(shí)如是說。
 
　　作為一家僅成立了6年的公司，就已經(jīng)在自閉癥領(lǐng)域取得如此顯著的進(jìn)步。但雖然海濱公司已制定了研發(fā)的時(shí)間表，Carpenter還是無奈地表示，仍然沒有達(dá)到風(fēng)險(xiǎn)投資公司的投資標(biāo)準(zhǔn)。目前海濱公司從一家叫Barony Trust的私人家族投資公司獲得了了6000萬美元的資助，這是公司到目前為止獲得的最大一筆資助，公司的其他資助主要來自美國國立衛(wèi)生院和非營利組織。
非營利組織作用大
 
　　作為全美最大的自閉癥學(xué)術(shù)和科學(xué)團(tuán)體——自閉癥之聲（Autism Speaks），最近力推輝瑞公司的自閉癥藥物研發(fā)負(fù)責(zé)人Robert Ring成為該協(xié)會(huì)轉(zhuǎn)化研究的第一副主席。這一新舉措顯示，非營利組織將在推動(dòng)科學(xué)發(fā)現(xiàn)從實(shí)驗(yàn)室進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段發(fā)揮更大的作用。
 
　　這一位于波士頓地區(qū)的自閉癥聯(lián)合團(tuán)體正在尋求將現(xiàn)有研究向轉(zhuǎn)化研究深化的途徑。該組織希望與制藥公司、學(xué)者和臨床醫(yī)生形成一致的見解，主要是圍繞有意義的藥物靶標(biāo)、發(fā)現(xiàn)更好的自閉癥動(dòng)物模型、確定與診斷和治療相關(guān)的有用的生物標(biāo)記物。
 
　　人們對(duì)新的自閉癥治療藥物興趣越來越大的原因，主要是受到“確切的自閉癥藥物靶標(biāo)的出現(xiàn)、自閉癥被認(rèn)為是一種疾病，且藥學(xué)介入能產(chǎn)生效果”的希望所推動(dòng)，該團(tuán)體的副主席Crane如是說，他是北極星投資公司的合伙人之一，同時(shí)還是一位金融投資的老手。
 
　　已經(jīng)確立了在諸如囊性纖維病藥物研發(fā)中的參與者地位的非營利組織和協(xié)會(huì)，正與整個(gè)行業(yè)的利益相關(guān)方一起，在自閉癥研究中有新的投資舉措。隨著資助的到來，目前爭議最大的是，研究者能否承擔(dān)得起這一場賭博。
 
　　“這一點(diǎn)讓我非常受鼓舞，這一舉動(dòng)讓人意識(shí)到需要對(duì)治療藥物研究有所投入，而不僅僅是關(guān)注基礎(chǔ)科學(xué)和開展資助。”諾華公司的Johns如是說。這一趨勢(shì)所帶來的沖擊將對(duì)小型研發(fā)公司產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。例如，海濱治療的STX107已經(jīng)獲得了美國國立衛(wèi)生研究院的資助。
 
　　“我認(rèn)為這預(yù)示著自閉癥藥物的研發(fā)前景非常好，”Carpenter如是說，“自閉癥關(guān)愛團(tuán)體關(guān)注的焦點(diǎn)正從支持轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)向創(chuàng)新性發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)新性療法轉(zhuǎn)移。”
 
　 
　　自閉癥的治療
 
　　對(duì)于自閉癥的治療，除了全面的特殊教育訓(xùn)練外，目前有幾種可能處理治療的方式：行為矯治、藥物治療、感覺統(tǒng)合治療、聽覺統(tǒng)合治療和針灸治療等。目前大部分會(huì)采用行為矯治為主，而且是最有療效的，建立良好行為和消除不當(dāng)行為能幫助自閉癥兒童適應(yīng)社會(huì)。
 
　　半個(gè)多世紀(jì)以來，尋找專門針對(duì)自閉癥治療的特效藥物，一直是醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等專家們孜孜不倦的追求，更是患兒家長們?nèi)找蛊笈蔚拿缐?mèng)。隨著基礎(chǔ)科學(xué)研究的進(jìn)步，若干年后，或許有可能發(fā)現(xiàn)與自閉癥相關(guān)的基因或其他明確的致病原因，有可能制造出專門治療自閉癥的特效藥物。但是，目前雖然已有數(shù)以百計(jì)的各種各樣的藥物被不同國家的醫(yī)生臨床上用過，然而，還沒有人找到真正的特效藥物。
 
　　然而，藥物治療還是其特殊地位，有時(shí)甚至是必需的。對(duì)某些兒童有并發(fā)嚴(yán)重自傷、激躁攻擊行為或其它精神方面的癥狀，或類似多動(dòng)癥情況等，適當(dāng)?shù)貞?yīng)用抗精神病藥物，可以較快、較好地改善行為問題，以利于培訓(xùn)的進(jìn)行。但藥物的應(yīng)用必須在精神病學(xué)專家的處方下進(jìn)行，才有可能達(dá)到最好的療效，并減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。
 
　　我國是一個(gè)中醫(yī)藥大國，一些安神、鎮(zhèn)定的中藥方劑在民間被用于自閉癥的治療。國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)應(yīng)該從中藥這個(gè)寶庫中挖掘治療新藥，爭食自閉癥治療領(lǐng)域的蛋糕