花季少女“倒退”成長(zhǎng)，徐醫(yī)附院神經(jīng)遺傳及罕見(jiàn)病門診確診為“尼曼匹克病”

　　全程導(dǎo)醫(yī)網(wǎng) 徐州就醫(yī)信息：2024年2月29日是第十七屆國(guó)際罕見(jiàn)病日。今年的主題是“關(guān)注罕見(jiàn)、點(diǎn)亮生命之光，弱有所扶、踐行人民至上”。

　　今天讓我們一起關(guān)注關(guān)愛(ài)罕見(jiàn)病群體，讓“罕見(jiàn)”被看見(jiàn)。

　　2023年10月，一對(duì)眼淚汪汪的父母推著輪椅來(lái)到徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科葛巍醫(yī)生的診室，輪椅上坐著一個(gè)15歲的小姑娘一直在傻傻地笑。葛巍醫(yī)師仔細(xì)詢問(wèn)病史方知：這位小姑娘叫燕子(化名)，打小是成績(jī)優(yōu)異、興趣廣泛的“學(xué)霸”。然而到了9歲左右時(shí)，奇怪的事情發(fā)生了，燕子的成長(zhǎng)就像被按了“倒退鍵”：注意力不集中、走路容易跌跤、智力逐漸退化，還時(shí)伴有肢體抽搐、間斷癡笑、語(yǔ)言能力漸漸喪失。

　　這究竟是怎么了?!

　　葛巍醫(yī)生經(jīng)查體發(fā)現(xiàn)，燕子除了智力退化及語(yǔ)言功能喪失外，還存在高弓足，馬蹄內(nèi)翻足畸形(圖1)，雙下肢肌張力高，四肢腱反射亢進(jìn)等。詳細(xì)詢問(wèn)孩子父母得知，燕子11歲的弟弟智力水平也不如同齡孩子。由此不排除遺傳性疾病的可能。考慮患者家庭經(jīng)濟(jì)情況，在完善相關(guān)檢查后科室為其申請(qǐng)了中國(guó)罕見(jiàn)病聯(lián)盟的公益金支持的免費(fèi)基因檢測(cè)項(xiàng)目。

　　圖1 患者表現(xiàn)為馬蹄內(nèi)翻足畸形

　　測(cè)序結(jié)果回復(fù)：孩子NPC1基因存在兩處突變，分別為c.2292G>A同義突變和c.3591+2dup重復(fù)突變(見(jiàn)圖2)，后經(jīng)Sanger驗(yàn)證兩處變異分別來(lái)自父母，其弟弟攜帶相同變異，根據(jù)ACMG遺傳變異分類標(biāo)準(zhǔn)與指南，兩處變異均評(píng)級(jí)為可能致病的。家系圖如圖3所示。真相終于大白，按下孩子成長(zhǎng)“倒退鍵”的原來(lái)是尼曼匹克病(C型)。

　　圖2 NPC1基因復(fù)合雜合突變導(dǎo)致NPD-C患者家系的全基因組高通量測(cè)序驗(yàn)證圖(紅色箭頭提示突變位點(diǎn)所在位置)，c.2292G>A源自父親，c.3591+2dup源自母親。

　　圖3 NPC1基因雜合突變導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳的NPD-C疾病家系圖

　　什么是尼曼匹克病?

　　尼曼匹克病(Niemann Pick disease，NPD)為常染色體隱性遺傳疾病，主要分為A、B、C三種亞型[1]，其中A、B亞型是由編碼酸性鞘磷脂酶的SMPD1基因發(fā)生突變所致，酸性酯酶的作用為分解細(xì)胞膜上的鞘磷脂，缺乏該酶會(huì)導(dǎo)致鞘磷脂在細(xì)胞內(nèi)積聚，又稱酸性鞘磷脂酶缺乏癥[2];C型(NPD-C)是由于NPC1(約95%)和/或NPC2(約5%)基因突變所致，使得結(jié)合和運(yùn)輸膽固醇的蛋白質(zhì)功能缺陷，細(xì)胞內(nèi)膽固醇堆積，繼而影響細(xì)胞正常功能，尤其神經(jīng)系統(tǒng)最易受累[1]。

　　NPD-C的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)包括認(rèn)知障礙、共濟(jì)失調(diào)、垂直注視麻痹、肌張力障礙、肝脾腫大、吞咽困難、肺功能受損等[1]。嬰幼兒期最早的癥狀之一是肝脾腫大;兒童期和青少年期多表現(xiàn)為言語(yǔ)和運(yùn)動(dòng)能力落后;青少年期及成人期神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進(jìn)一步加重，如認(rèn)知障礙、共濟(jì)失調(diào)、肌張力異常。

　　雖然目前針對(duì)NPD-C病因缺乏有效的治療方法，但葡萄糖神經(jīng)酰胺合成酶抑制劑麥格司他，是中國(guó)唯一獲批準(zhǔn)治療NPD-C的藥物且2020年被納入國(guó)家醫(yī)保，可穩(wěn)定、改善患者進(jìn)行性加重的神經(jīng)癥狀，延緩病情的進(jìn)展，被國(guó)內(nèi)外多個(gè)權(quán)威指南推薦。

　　確診后，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)立即給予燕子和她弟弟進(jìn)行藥物干預(yù)治療。2024年1月(治療1月后)電話隨訪，燕子已經(jīng)會(huì)喊“爸爸、媽媽”了;2024年2月(治療2月后)隨訪獲悉，燕子已經(jīng)會(huì)哼唱歌曲“小蘋(píng)果”了!“每一次聽(tīng)到孩子喊爸爸、媽媽，每一次看到孩子的病情改善，我們都充滿了希望”，電話的那頭孩子?jì)寢岆y以抑制內(nèi)心的激動(dòng)!

　　NPD-C的確診需要臨床醫(yī)師進(jìn)行詳細(xì)的病史詢問(wèn)、細(xì)致的體格檢查，一旦臨床懷疑NPD，即便沒(méi)有明確的家族史，也可考慮進(jìn)行基因的篩查。早發(fā)現(xiàn)，早確診，早干預(yù)，規(guī)范化的診療對(duì)NPD-C患者的預(yù)后有很大影響。

　　參考文獻(xiàn)

　　[1]　國(guó)家衛(wèi)生健康委罕見(jiàn)病診療與保障專家組. 罕見(jiàn)病診療指南(2019版),2019.

　　[2]　Angeli O, Nagy Z, Schneider M. Ocular manifestation of an adult Niemann-Pick disease type B. Orvisi Hetilap[J] 2023; 164 (46): 1838-1844.

　　[3]　Vanier, MT. Niemann-Pick diseases. Handb Clin Neurol. 2013; 113 1717-21. doi: 10.1016/B978-0-444-59565-2.00041-1

　　[4]　張安安, 劉曉琴, 吳濤. 尼曼匹克病C型診治進(jìn)展. 國(guó)際遺傳學(xué)雜志[J] 2023; 46 (3): 216-222.

　　神經(jīng)遺傳及罕見(jiàn)病門診

　　- 時(shí)間 -

　　每周日上午

　　- 地點(diǎn) -

　　本部門診四樓神經(jīng)內(nèi)科診室

　　團(tuán)隊(duì)成員