全國(guó)首例人源靶向CDl9 CAR-T治療在徐醫(yī)附院獲得成功

　　全程導(dǎo)醫(yī)網(wǎng) 徐州就醫(yī)指南：2016年4月12日，20歲的急性B淋巴細(xì)胞白血病患者周洋(化名)在母親的陪伴下，向主治醫(yī)生曹江博士和床位護(hù)士道謝之后，從徐醫(yī)附院血液科出院回到安徽蕭縣的家中。周洋在接受了CAR-T治療后的四周內(nèi)，體內(nèi)肆虐的腫瘤細(xì)胞不見(jiàn)蹤跡，身體各項(xiàng)指標(biāo)已經(jīng)恢復(fù)正常。據(jù)悉，這是中國(guó)首例報(bào)道的人源化CDl9 CAR-T治療白血病并獲得成功的案例。

　　曹江，博士，副主任醫(yī)師，副教授，任江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)青年委員會(huì)學(xué)術(shù)秘書、委員，江蘇省“333工程”中青年學(xué)術(shù)帶頭人、江蘇省“六大人才高峰”人才、徐州市十大青年科技獎(jiǎng)獲得者、徐州醫(yī)學(xué)后備人才，從事血液病診治十多年，在內(nèi)科及血液系統(tǒng)常見(jiàn)病、疑難雜癥的診治和危重病的搶救等方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，擅長(zhǎng)血液腫瘤的免疫治療，如CAR-T療法。

　　曹江博士在接受記者采訪時(shí)表示，白血病俗稱“血癌”，是人體的“造血工廠”——骨髓的造血細(xì)胞系統(tǒng)發(fā)生癌變所導(dǎo)致的疾病。我國(guó)每年大約有4萬(wàn)人患上白血病。最近10年來(lái)，白血病的發(fā)病率幾乎是此前的兩倍。“10年前，白血病的發(fā)病率每10萬(wàn)人里有3-5個(gè)，如今發(fā)病率是每10萬(wàn)人里有8-10個(gè)。在所有兒童腫瘤中，白血病占1/3?；熀驮煅杉?xì)胞移植是治療白血病常見(jiàn)的治療方案。但化療對(duì)患者的傷害較大，部分患者還會(huì)復(fù)發(fā)。而造血干細(xì)胞移植存在費(fèi)用高、術(shù)后副反應(yīng)大、配型成功率較低等問(wèn)題。CAR-T技術(shù)目前是全球最新最先進(jìn)的血液腫瘤治療方案，國(guó)際相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，約60-90%的患者在接受這項(xiàng)技術(shù)的治療中可獲得完全緩解。此次人源化CAR-T臨床試驗(yàn)的成功將有效的推動(dòng)國(guó)內(nèi)人源化CAR-T治療的步伐，造福廣大血液腫瘤患者。”

　　手術(shù)回顧：術(shù)后4周，體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞完全消失

　　周洋去年9月退伍，一個(gè)月后，他突然發(fā)現(xiàn)自己流鼻血，止不住，稍微動(dòng)一下就頭暈，腹部疼痛，甚至夜里疼得睡不著覺(jué)。于是趕往當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院檢查，之后又轉(zhuǎn)院到徐醫(yī)附院血液科，經(jīng)過(guò)血常規(guī)、骨髓細(xì)胞學(xué)、免疫學(xué)等檢查，被確診為急性B淋巴細(xì)胞白血病。在接受常規(guī)化療后病情有所緩解，但今年2月復(fù)查時(shí)，發(fā)現(xiàn)體內(nèi)腫瘤細(xì)胞數(shù)量正在回升。

　　“他這么年輕，要做移植，他家的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)比較重，而且一半白血病患者找不到合適的配型”，曹江博士經(jīng)過(guò)嚴(yán)密的篩選和臨床評(píng)價(jià)，認(rèn)為周洋適合使用CAR-T治療，“CAR-T，全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy(嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法)。通過(guò)抽取患者血液并分離出健康的T細(xì)胞后進(jìn)行‘武裝’，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，從而殺死腫瘤細(xì)胞。該技術(shù)幾年前發(fā)明，通過(guò)近幾年改良，已成為一種最新的臨床細(xì)胞免疫療法。在急性白血病、淋巴瘤和骨髓瘤的治療上已經(jīng)顯示出顯著的療效，被認(rèn)為是目前最有前景、可以改變未來(lái)的腫瘤治療模式的療法之一。”

　　據(jù)悉，周洋的姐姐在加拿大生活，她的身邊有CAR-T療法治愈白血病的實(shí)例，所以，當(dāng)醫(yī)生和周洋及其家人征詢治療意見(jiàn)的時(shí)候，得到了積極的響應(yīng)。3月11日，曹江博士帶領(lǐng)醫(yī)療小組對(duì)周洋實(shí)施了CAR-T治療。

　　“我們血液科在血液病的免疫治療上積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)和技術(shù)，緊跟國(guó)際前沿，有創(chuàng)新療法的基礎(chǔ)”，曹江博士介紹，CAR-T細(xì)胞治療作為一種新療法，重要的是療效，與療效同樣重要的是副作用的防控，“一是脫靶效應(yīng)：CAR-T細(xì)胞回輸后可攻擊攜帶靶向抗原的正常組織，在實(shí)體腫瘤治療方面尚不滿意;二是‘細(xì)胞因子風(fēng)暴’：CAR-T細(xì)胞在識(shí)別殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，釋放大量的炎癥因子，常可導(dǎo)致高燒、肌痛、惡心等癥狀。個(gè)別嚴(yán)重的可導(dǎo)致低血壓，甚至器官衰竭，處理不及時(shí)，會(huì)給患者造成生命危險(xiǎn)。”

　　當(dāng)時(shí)周洋在回輸細(xì)胞1周之后，也曾出現(xiàn)高熱、神經(jīng)系統(tǒng)毒性等副作用，但在醫(yī)療團(tuán)隊(duì)的嚴(yán)密監(jiān)控和干預(yù)下控制了所有的副反應(yīng)。在回輸后的第4周，經(jīng)各項(xiàng)檢查證明，體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞已經(jīng)完全消失，臨床評(píng)價(jià)為“完全緩解”。“再經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的休養(yǎng)，周洋就可以像健康人一樣生活”，曹江博士介紹：“出院后，我們還要對(duì)他進(jìn)行定期復(fù)查、隨訪，長(zhǎng)期觀察，以完善技術(shù)，為更多血液病患者造福。”

　　原理解析：利用患者的自身免疫細(xì)胞來(lái)清除癌細(xì)胞

　　人體的免疫系統(tǒng)是一個(gè)有著精兵強(qiáng)將、作戰(zhàn)技術(shù)精湛的防御戰(zhàn)隊(duì)，能夠識(shí)別細(xì)菌、真菌、寄生蟲(chóng)和病毒等入侵身體的壞分子，將其清除消滅。然而，由于基因突變所導(dǎo)致的細(xì)胞癌變，卻能成功逃避免疫監(jiān)視，關(guān)閉免疫應(yīng)答，導(dǎo)致癌癥的發(fā)生或惡化。如何駕馭免疫細(xì)胞的功能，增強(qiáng)免疫反應(yīng)，恢復(fù)戰(zhàn)斗力從而遏制癌癥，是腫瘤免疫學(xué)家和醫(yī)生一直以來(lái)的不懈努力。

　　曹江博士介紹，CAR-T療法通俗地說(shuō)就是利用病人自身免疫細(xì)胞清除癌細(xì)胞，拯救自己的生命。它首先要提取患者外周血(骨髓外的血液)中的T細(xì)胞，然后在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行基因工程修飾和再造，達(dá)到“武裝”的效果，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。此時(shí)，被重新編碼的T細(xì)胞能獲得特異性識(shí)別和攻擊殺傷腫瘤細(xì)胞的能力，如“細(xì)胞導(dǎo)彈”，能精準(zhǔn)“點(diǎn)殺”白血病細(xì)胞，而不會(huì)傷及正常細(xì)胞。

　　這個(gè)過(guò)程聽(tīng)起來(lái)簡(jiǎn)單，事實(shí)上每一步都有很高的技術(shù)含量，門檻非常高。

　　“CDl9 CAR-T治療”中T細(xì)胞是淋巴細(xì)胞的一種，成熟的T細(xì)胞能活化其他免疫細(xì)胞，調(diào)節(jié)免疫功能，識(shí)別特異的抗原并殺死受到感染的細(xì)胞或者癌細(xì)胞。而CD19是一個(gè)分子量為95kDa的跨膜(細(xì)胞膜)糖蛋白，分布于B細(xì)胞表面，在所有癌變的B細(xì)胞上都有表達(dá)。因此，攻擊CD19分子就能殺死癌變的B細(xì)胞。這一療法目前技術(shù)最為成熟、療效最為確切的是治療B淋巴細(xì)胞白血病和淋巴瘤，治療其他惡性腫瘤的CAR-T細(xì)胞各國(guó)都在研發(fā)中，前景令人期待。

　　強(qiáng)強(qiáng)合作：CAR-T技術(shù)治愈癌癥不是夢(mèng)

　　2011年，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)招募了30位白血病病人接受CAR-T治療。這是對(duì)CAR-T治療的最早報(bào)道。30位病人都經(jīng)歷了各種可能的治療方法，包括化療、靶向治療，其中15位進(jìn)行了骨髓移植，但是不幸的都失敗了。通常情況下，他們的生存時(shí)間不可能超過(guò)半年。結(jié)果這批“吃螃蟹”的人震驚了世界：27位病人的癌細(xì)胞治療后完全消失!最成功的案例是艾米麗，5歲時(shí)，她被診斷患有急性淋巴細(xì)胞白血病，首輪化療時(shí)發(fā)生感染，差點(diǎn)失去雙腿。后來(lái)病情復(fù)發(fā)，在等待骨髓移植手術(shù)期間，病情再次惡化。在此情況下，賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家對(duì)6歲的艾米麗進(jìn)行了CAR-T治療。如今4年半過(guò)去了，艾米麗體內(nèi)沒(méi)有再發(fā)現(xiàn)任何癌細(xì)胞，成為CAR-T治療的招牌人物。

　　曹江博士表示，和傳統(tǒng)治療手段相比，CAR-T治療的效果更為明顯，目前世界各國(guó)都在積極開(kāi)展CAR-T療法的臨床試驗(yàn)，“從經(jīng)濟(jì)上考慮，骨髓移植費(fèi)用要40-50萬(wàn)，而CAR-T治療只有3萬(wàn)多元，費(fèi)用低、安全性又好，必將成為治療白血病的新方法。”

　　盡管我國(guó)已有多例CAR-T治療白血病成功的報(bào)道，但目前全球大多數(shù)臨床注冊(cè)以CDl9為靶點(diǎn)的CAR-T免疫細(xì)胞治療所使用的識(shí)別腫瘤的序列來(lái)源于鼠源抗體，回輸人體后易被自身免疫系統(tǒng)清除，影響臨床療效。本次臨床試驗(yàn)使用的CAR-T的抗體識(shí)別序列經(jīng)過(guò)人源化改造，理論上體內(nèi)存活期更長(zhǎng)，患者完全緩解期也可相應(yīng)延長(zhǎng)。CAR-T治療領(lǐng)域國(guó)際領(lǐng)先的研究機(jī)構(gòu)己開(kāi)始著手研發(fā)人源化產(chǎn)品。周洋是中國(guó)首例報(bào)道的人源化CDl9 CAR-T治療白血病并獲得成功的案例。

　　本次臨床試驗(yàn)所使用CAR-T細(xì)胞由愛(ài)康得生物醫(yī)學(xué)技術(shù)(蘇州)有限公司聯(lián)合江蘇省腫瘤生物治療協(xié)同創(chuàng)新中心共同制備。愛(ài)康得生物公司的CAR-T技術(shù)處于國(guó)內(nèi)領(lǐng)先地位。江蘇省腫瘤生物治療協(xié)同創(chuàng)新中心由徐州醫(yī)科大學(xué)/徐醫(yī)附院牽頭組建，是國(guó)際首家通過(guò)腫瘤免疫細(xì)胞 AABB認(rèn)證的機(jī)構(gòu)，一直致力于腫瘤細(xì)胞免疫治療的開(kāi)發(fā)及產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程，是具有國(guó)際水平的腫瘤生物治療技術(shù)研發(fā)、臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用基地和學(xué)術(shù)、人才高地。此次人源化CAR-T臨床試驗(yàn)的成功將有效推動(dòng)國(guó)內(nèi)人源化CAR-T治療的步伐，將進(jìn)一步造福廣大血液腫瘤患者。

　　徐州健康熱線：0516-85707122